重磅!《自然》發表武漢大學口腔醫學院陳剛副教授最新研究成果 腫瘤免疫逃逸機制及免疫治療研究取得重要突破

        格林威治時間2018年8月8日,Nature(《自然》)以“Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response”(外泌體PD-L1介導免疫抑制及預測PD-1單抗療效)為題,在線發表了武漢大學口腔醫學院陳剛副教授的最新研究成果。該研究主要由美國賓夕法尼亞大學、武漢大學、美國Wistar研究所等相關團隊合作完成。武漢大學口腔醫學院陳剛副教授為該論文唯一第一作者,美國賓夕法尼亞大學Wei Guo和Xiaowei Xu教授為該論文共同通訊作者。


altalt

        惡性腫瘤是目前嚴重威脅人類健康和生命的疾病之一。大多數惡性腫瘤患者在確診時已處于晚期,失去了手術機會,且對放化療等保守治療方式不敏感,因此預后不良。然而,近幾年來免疫治療的興起為晚期惡性腫瘤患者帶來了希望,其中PD-1單克隆抗體(簡稱單抗)是目前腫瘤免疫治療的代表性藥物。PD-1全名為程序性死亡受體-1,主要表達于激活的T細胞表面。PD-L1是PD-1的配體,在正常情況下其功能是與T細胞表面的PD-1結合,從而抑制T細胞激活,以避免因T細胞過度激活而引起自身免疫病。因此,PD-L1/PD-1在維持機體保護性免疫和免疫耐受平衡中起重要作用。然而,“機智”的腫瘤細胞在其進化過程中選擇性高表達PD-L1,以抑制T細胞功能,使其喪失對腫瘤細胞的殺傷能力,從而實現腫瘤免疫逃逸。PD-1單抗類藥物可特異性阻斷PD-L1與PD-1的結合,重新激活T細胞,以恢復后者的腫瘤殺傷作用。PD-1單抗治療與以往的腫瘤治療方式相比,其最大的特點在于:一旦對患者起效,其療效可維持較長時間,甚至可以完全消除腫瘤達到治愈效果。然而,PD-1單抗并非對每一個患者都有效。臨床試驗結果表明,僅有不到50%的患者能夠從PD-1單抗治療中獲益。加之不僅治療費用高,且治療周期長,若治療無效,患者將喪失及時接受其他治療的時機。更重要的是,免疫治療不良反應也仍不容忽視。因此,進一步了解PD-L1/PD-1介導腫瘤免疫逃逸的具體機制,同時尋找能夠在治療早期預測療效的生物標志物成為了當務之急。

        外泌體是由細胞分泌產生的直徑在50-120 nm的一類細胞外囊泡,攜帶豐富的生物活性分子(如蛋白質、RNA等),并可通過自分泌或旁分泌途徑參與對局部或遠處細胞的功能調控,影響細胞外微環境。陳剛副教授在其研究中發現,腫瘤細胞可通過釋放表面富含PD-L1的外泌體發揮對腫瘤殺傷性T細胞的功能抑制作用。該研究分別在轉移性惡性黑色素瘤患者及小鼠荷瘤模型中證實,腫瘤細胞分泌的富含PD-L1的外泌體可進入機體外周血并對腫瘤微環境以外的T細胞起抑制作用,且外周血中PD-L1陽性外泌體的濃度水平與腫瘤大小呈密切正相關。以往的研究觀點認為PD-L1主要存在于腫瘤細胞的細胞膜上,因此推斷其對T細胞的抑制作用也主要局限于腫瘤微環境中。該研究則首次證實了PD-L1還大量存在于腫瘤細胞釋放的外泌體膜表面,且其含量遠高于腫瘤細胞膜表面的PD-L1。此外,腫瘤細胞分泌的富含PD-L1的外泌體還可進入機體外周循環系統,并與其中的T細胞接觸同時抑制其功能,以達到全面抑制T細胞功能的目的,從而將PD-L1介導的腫瘤免疫抑制作用拓展到了全身范圍內。這一研究成果對目前抑制的腫瘤免疫檢查點調控機制進行了重要補充,將有助于重新理解腫瘤免疫逃逸機制。

        更重要的是,該研究還揭示了腫瘤患者外周血中的PD-L1陽性外泌體的濃度水平及其在PD-1單抗治療早期的變化趨勢和幅度能夠有效評估該患者對治療的反應性:治療前外周血中PD-L1陽性外泌體水平高,且治療后3-6周內水平較治療前上升幅度不明顯的患者,大多數對PD-1單抗治療不敏感;治療前外周血中PD-L1陽性外泌體水平低,且治療后3-6周內水平較治療前有顯著上升的患者,往往對PD-1單抗治療具有良好反應性?;谏鲜霭l現,該研究首次提出了一種基于患者循環外泌體水平來評估免疫治療有效性的液體活檢策略,為早期預測PD-1單抗治療的療效提供了目前最準確有效和簡便快捷的方法。相關研究成果已申請國際發明專利,且部分技術成果正在轉化應用過程中。

        該研究的共同作者還包括武漢大學口腔醫學院趙怡芳教授及其團隊的青年醫師張偉、余自力、王蓓克、鐘文群、熊學鵬,博士生楊解綱、夏厚福、滿其文等。該研究受美國國立衛生研究院(National Institutes of Health)、中國國家自然科學基金、中國科學協會“青年人才托舉工程”等基金項目的資助和支持。

        陳剛是武漢大學首屆口腔醫學八年制本碩博連讀研究生(2004級),2012年獲醫學博士學位,現為武漢大學口腔醫學院口腔頜面-頭頸腫瘤外科副教授、副主任醫師。陳剛副教授留校工作后主要從事細胞外囊泡的基礎和應用研究,圍繞細胞外囊泡的示蹤成像、致病機制及其生物醫學應用等方面取得了一系列原創性成果,并先后在武漢大學化學與分子科學學院(合作導師:龐代文教授)和美國賓夕法尼亞大學生物學系(合作導師:Wei Guo教授)從事博士后研究。以第一作者或通訊作者身份發表SCI論文20余篇,其中包括Angew. Chem. Int. Ed., J. Am. Chem. Soc., ACS Nano, Adv. Funct. Mater., J. Invest. Dermatol., J. Dent. Res.等期刊雜志,并獲授權國家發明專利5項,主持國家自然科學基金3項,省部級基金2項,入選中國科協“青年人才托舉工程”和“武漢市中青年醫學骨干人才培養工程”。

論文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41586-018-0392-8